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【文/ 楊輝】

大家好，我是楊輝，來自中科院神經科學研究所，我的研究方向主要是基因編輯。

基因編輯可以說是21世紀生命科學最重要的一個技術之一。我們既可以用它來改善動植物的優良性狀，也可以用來防治病蟲害，還可以治療疾病，更有些科學家在幻想著結合克隆技術來復活一些滅絕的生物，比如說猛犸象。

而基因編輯技術，其實最主要的用途是用來治療各種各樣的疾病，包括癌癥、心血管疾病、老年癡呆，以及一些感染性的疾病。今天我主要給大家講基因編輯最重要的一個方面，就是如何治療單基因遺傳性的罕見病。

基因想必大家都知道，就是有遺傳效應的DNA片段。我們的DNA由31億多個堿基對組成，這31億多個堿基對是由ATCG4種堿基有機地排列組合組成。

我們大概含有20000到25000個基因。雖然每個人都千差萬別，但是即便我跟愛因斯坦相比，基因組都是非常非常相近的，不足1%的差異。愛因斯坦和黑猩猩，大家猜猜有多大的差異？其實也就比1%多一點點，但是愛因斯坦智商有200，黑猩猩智商大概70左右，大概相當于七八歲的孩子。

所以基因任何的微小變化都可能會改變我們重大的功能性狀。在一個極端情況下，即便是一個堿基的變化都能導致基因功能的改變或者缺失，導致疾病。而我們幾乎有50%的單基因的遺傳病，都是由于一個堿基變化導致的。

所以科學家就想，是否能有一把鑷子把這個堿基給換掉，這樣就可以達到疾病治療的目的。想法是非常的簡單，但是要實現起來非常非常的難。為什么呢？

首先DNA非常地小，只有2納米，比頭發絲還要細200倍，所以用一個鑷子來操作是非常非常困難的。另外只有一個堿基的變化，但是我們基因組有31億個堿基對，要找到它都非常地困難，并且找到的同時是否會引起另外31億個堿基的破壞呢？也是無法得知的。

所以科學家一直在追求一種方法，我們稱之為基因編輯?；蚓庉嬍菍NA，在特定的片段進行DNA小片段的插入、敲除或者替換。

要實現這個目的要有三個過程。首先是識別，需要找到它，找到特定的位置，特定的突變，這是最關鍵的部分。找到這個突變之后就要將突變給剪掉。剪掉之后再提供一個正常的模板，然后進行修復。

第一個過程，找到這個特定的位置，非常關鍵，也非常難。關鍵在于只改變想要改造的基因，不破壞其他的基因，不然沒實現目的，反而可能引起許多不良的后果，剛剛也說了，一個堿基的改變也可能引起致命的危害。為什么說非常難呢？大家可以想象，30億的堿基里面你就選擇1個或幾個堿基進行編輯，光找到它們也不容易吧。即便有門牌號碼也得找好半天吧。

所以我博后的老板，MIT的Rudolf Jaenisch等不及了。在他博后期間，70年代，那時他才30歲左右，和我現在差不多大，就有了個異想天開的想法，直接不找門牌號碼了，先實現改變基因組再說。

但是動物的個體有許許多多細胞，如何實現許多細胞DNA的改變呢？正好當時是試管嬰兒剛剛出現，所以他就想到，如果直接改變受精卵，之后這個胚胎最終發育成個體，是否它所有的細胞就會帶有這個基因的突變呢？他這么想也這么去做了。

他將病毒的DNA直接注射到受精卵中，然后移入到小鼠媽媽體內。過了三周之后他獲得了小鼠，進行基因鑒定，發現確實所有小鼠的細胞都帶有這個病毒的DNA，而且這個DNA能夠傳遞下去，它的后代也帶有這個DNA。

Rudolf Jaenisch因為這個發現被評為美國科學院院士，受到了總統接見。但是非常遺憾，這項技術與諾貝爾獎失之交臂。為什么呢？我們可以看到，最關鍵的是，病毒插入到基因組的方式是一個隨機的插入，不是定點的插入。隨機就有可能造成傷害，還沒有達到最好的效果。嚴格意義上來說算不上基因編輯。

十幾年之后，另外兩位科學家真正實現了定點的基因編輯，也因此獲得了2007年的諾貝爾獎。

之后的20多年，基因編輯技術經過了幾代的發展，直到2012年發展到第三代，我們叫做CRISRP-Cas9的技術之后，基因編輯才變成幾乎每個實驗室都可以操作的技術了。