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中國科學家解析非洲豬瘟病毒關鍵酶結構
據(jù)中科院網(wǎng)站11月1日消息，10月29日，中國科學院微生物研究所高福團隊在微生物研究期刊mBio 在線發(fā)表了題為Crystal Structure of African Swine Fever Virus dUTPase Reveals a Potential Drug Target 的文章，在非洲豬瘟病毒關鍵酶結構解析與藥物靶點研究中取得新進展。
非洲豬瘟（ASF）是由非洲豬瘟病毒（ASFV）感染導致的一種具有高度傳染性和致死性的烈性傳染病，其致死率高達100%，目前還沒有有效的疫苗和藥物來阻止病毒的傳播。因此迫切需要研發(fā)有效的預防和治療ASFV感染的藥物或疫苗。
dUTP焦磷酸酶（dUTPase）是DNA合成中的一種關鍵酶，廣泛分布于真核、原核細胞以及病毒等生命有機體內。該酶能夠水解細胞質中的dUTP，從而最大限度地減少尿嘧啶在DNA合成中的錯誤插入，降低細胞中dUTP/dTTP的比例，維持基因組復制的保真度和順利進行。ASFV也編碼這種酶，稱為E165R。研究人員解析了apo-E165R和E165R-dUMP復合體的晶體結構，為靶向E165R的抗ASFV藥物設計提供了重要依據(jù)。
ASFV E165R與dUMP的復合物結構 圖自中科院網(wǎng)站
通過解析apo-E165R和E165R-dUMP復合體的晶體結構，分析確定了酶活性位點的結構，以及與配體dUMP之間的相互作用位點（圖1）。進一步通過比對ASFV-E165R與其它物種的dUTPase的結構，發(fā)現(xiàn)E165R的活性位點與結核分枝桿菌和惡性瘧原蟲的dUTPase的活性位點高度相似（圖2）。而結核分枝桿菌和惡性瘧原蟲的dUTPase已被證明能夠作為藥物設計的靶點，如α,β-imido-dUTP（dUPNPP）已被用來抑制結核分枝桿菌的dUTPase活性；一些脫氧尿苷三苯基甲烷衍生物也被發(fā)現(xiàn)具有抗瘧活性。因此針對ASFV-E165R活性位點開發(fā)的小分子化學藥物很可能對ASFV有效。研究結果為靶向E165R的抗ASFV藥物設計提供了重要依據(jù)。
圖2：E165R-dUMP與其它物種dUTPases-產物/抑制劑的結構比較
中國農業(yè)大學博士生李長堯為論文的第一作者，高福和微生物所孫業(yè)平為論文共同通訊作者。此外，微生物所研究員齊建勛、施一和博士柴彥以及中國農業(yè)科學院哈爾濱獸醫(yī)研究所研究員翁長江、中科院北京生命科學研究院博士宋豪等也提供了大力支持。該研究得到中科院非洲豬瘟研究應急項目、國家自然科學基金、科技部重點研發(fā)計劃，以及中科院青促會、中國科協(xié)“青年人才托舉工程”等的經(jīng)費支持。
- 責任編輯: 于文凱
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